Pioglitazona e risco de câncer de bexiga

Pioglitazona e risco de câncer de bexiga

Tradução, adaptação e edição: Cyro Caldeira e Marco Sant Anna
Revisão: Alessandra Russo e Rogério Hoefler

Novas evidências, provenientes de estudo caso-controle, sugerem associação entre pioglitazona e aumento do risco de câncer de bexiga, em pessoas com diabete melito tipo 2.

A pioglitazona é antidiabético oral, da classe das tiazolidinedionas, comercializada no Brasil sob o nome de marca Actos® (Abbott); é empregada no tratamento de pacientes com diabete melito tipo 2.

De acordo com resultados obtidos em um estudo de caso-controle aninhado,(Azoulay L et al, 2012) a pioglitazona duplicou o risco de câncer de bexiga em pacientes tratados por 2 anos ou mais.

Em Agosto de 2011, a FoodDrug Administration (FDA), agência regulatória dos EUA, já alertava sobre este risco, e requereu alteração da bula da pioglitazona. Na nova bula, foi recomendada cautela quanto ao início do tratamento em pacientes com câncer de bexiga ativo ou com história de câncer de bexiga. A European Medicines Agency (EMA), agência regulatória europeia, publicou alertas similares.
 

Em 12 de setembro de 2011, a Abbott dirigiu carta aos profissionais de saúde brasileiros na qual informava sobre atualização de informações no item Precauções e Advertências, na bula de Actos®, com referência a resultados preliminares de estudos epidemiológicos sobre a incidência de câncer de bexiga em pacientes com diabete melito tipo 2 tratados com este medicamento. Segundo a mesma carta, a Agência Nacional de Vigiância Sanitária (Anvisa) havia sido oficialmente notificada sobre a inclusão dos alertas no dia 29 de agosto de 2011.

A bula brasileira do produto ACTOS®, disponível no bulário da Anvisa na Internet, ainda consta, no item Precauções e advertências: “Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade ... Em estudos realizados com roedores, não foram observados tumores induzidos pelo fármaco em nenhum órgão” (acesso em 11.06.2012). Porém, no site do fabricante Abbott, com acesso na mesma data, a informação foi atualizada, constando a informação “Câncer de bexiga: pode haver um aumento na chance de desenvolver câncer de bexiga ao usar ACTOS®. Você não deve usar ACTOS® se estiver em tratamento para câncer de bexiga. Informe seu médico imediatamente se você apresentar qualquer um dos seguintes sintomas de câncer de bexiga:
• Sangue ou coloração vermelha na urina
• Aumento na necessidade de urinar
• Dor ao urinar”

Além disso, no site da Abbott consta ainda a informação “Carcinogênese, mutagênese, prejuízo da fertilidade: Em estudos realizados com roedores, não foram observados tumores induzidos pelo fármaco em nenhum órgão, exceto na bexiga”.

O Estudo

Utilizando-se de dados do General Practice Reserarch Database, no Reino Unido, o referido estudo de caso-controle identificou 115.727 pessoas com diabete melito tipo 2 recém tratadas com hipoglicemiantes orais, no período entre 1 de Janeiro de 1998 e 31 de Dezembro de 2009. Cada caso incidente de câncer, durante o seguimento, foi comparado a até 20 pacientes controles, de acordo com o ano de nascimento, ano de entrada na coorte, gênero, e duração do seguimento.
 

O desfecho primário do estudo foi o risco da incidência de câncer de bexiga associado com exposição à pioglitazona. Os investigadores também estudaram as medidas de duração da terapia e dose cumulativa. A duração média do seguimento foi de 4,6 anos.
 

Durante o seguimento, 470 pacientes receberam diagnóstico de câncer de bexiga (89,4 por 100.000 pessoas-tempo; IC95%: 81,4 - 97,7). Desses, 376 foram diagnosticados após um ano de seguimento.
 

Exposição à pioglitazona foi associada a aumento no risco de câncer de bexiga (RR: 1,83; IC95%: 1,10 - 3,05). O risco de câncer de bexiga aumentou com a dose e a duração do uso, sendo maior em pacientes tratados com pioglitazona por mais de 24 meses (RR: 1,99; IC95%: 1,14 - 3,45; P= 0,05) e naqueles cuja dose cumulativa excedia a 28.000 mg (RR: 2,54; IC95%: 1,05 - 6,14; P = 0,03).
 

Os achados permaneceram consistentes em diversas análises de sensibilidade. Os riscos absolutos para câncer de bexiga associado à pioglitazona foram baixos (até 137 casos extras por 100.000 pessoas-tempo; IC95%: 4 - 271). Por outro lado, o uso de rosiglitazona (retirada do mercado internacional, em 2010, em razão de risco cardíaco) não foi associado a aumento do risco de câncer de bexiga.
 

Os autores do estudo concluíram que os dados deste estudo fornecem evidências de que a pioglitazona está associada ao aumento do risco de câncer de bexiga, o que não foi observado com o uso de rosiglitazona. Além disso, concluíram que o risco se torna significante após uso por pelo menos 24 meses, com doses cumulativas acima de 28.000 mg.
 

As limitações desse estudo incluem a falta de informação sobre os fatores de risco exatos para o câncer de bexiga e à incapacidade de determinar se as prescrições foram realmente completadas e se os pacientes aderiram totalmente ao tratamento prescrito. Além disso, o banco de dados não incluiu prescrições realizadas por especialistas durante hospitalização; apenas as prescrições realizadas por clínicos gerais foram inclusas no banco de dados.

As indicações de pioglitazona incluem pacientes com diabete que não podem utilizar metformina ou sulfonilureia, ou que não respondem adequadamente a outros hipoglicemiantes orais; no entanto, os pacientes tratados com rosiglitazona representavam a mesma subpopulação.
 

Os riscos da pioglitazona superam os benefícios

Mundialmente, a exposição à pioglitazona é estimada em mais de 20 milhões de pacientes-tempo. Considerando-se que os benefícios da pioglitazona na redução dos eventos cardiovasculares é questionável, os prescritores, que são, em última análise, responsáveis pelas escolhas terapêuticas podem questionar-se, de forma legítima, se o risco-benefício da pioglitazona é ainda aceitável, para os seus pacientes com diabetes.

Para leitura do arquivo, na íntegra, clique aqui:

Texto traduzido e adaptado dos artigos:

1. The use of pioglitazonethe risk of bladder cancer in people with type 2 diabetes: nested case-control study.

Autores: Laurent Azoulay, assistant professor, Hui Yin, statistician, Kristian B Filion, assistant professor, Jonathan Assayag, graduate student, Agnieszka Majdan, endocrinologist, Michael N Pollak, oncologistprofessor, Samy Suissa, professor

2. Pioglitazone Once Again Linked to Bladder Cancer Risk.

Autor: Laurie Barclay, MD

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